科学家揭示小胶质细胞通过丘脑网状核调节清醒状态的新机制

近日，发表在《Nature Communications》上的一项题为“Microglia modulate stable wakefulness via the thalamic reticular nucleus in mice”的研究中，来自美国纽约石溪大学的研究团队揭示了小胶质细胞通过丘脑网状核调节清醒状态的新机制。

小胶质细胞对大脑稳态和免疫很重要，但它们在调节警惕性方面的作用尚不清楚。研究者采用遗传学、生理学和代谢组学的方法来检查小胶质细胞参与觉醒和睡眠的调节。小胶质细胞减少通过增加觉醒和非快速眼动(NREM)睡眠之间的过渡来降低小鼠夜间稳定觉醒。代谢组学分析显示，睡眠-觉醒行为与神经酰胺的日间变化密切相关，而神经酰胺在小胶质细胞缺失的小鼠中消失。神经酰胺优先影响丘脑网状核(TRN)的小胶质细胞，TRN小胶质细胞的局部缺失也产生类似的觉醒损害。前TRN神经元的化学发生操纵显示，它们调节清醒和NREM睡眠之间的转换。小胶质细胞的缺失和神经酰胺的加入都抑制了它们的放电能力。在小胶质细胞缺失的小鼠中，激活前TRN神经元或抑制神经酰胺的产生都能恢复稳定的清醒状态。这些发现表明，小胶质细胞可以通过神经酰胺信号传导，通过前TRN神经元调节稳定的清醒状态。

小胶质细胞占成人大脑所有细胞的10-15%。它们不仅是抵御中枢神经系统外部/内部免疫挑战的主要防御手段，而且还参与突触形成和消除、神经发生以及学习和记忆等方面。小胶质细胞形态和活动表现基于一天中的时间和大脑状态的不同动态，并且睡眠功能障碍在与异常小胶质细胞活动相关的疾病中很普遍，证明小胶质细胞活动与睡眠/清醒状态之间存在明显的相关性。

为了确定小胶质细胞是否以及如何调节睡眠，研究者通过使白喉毒素受体在小胶质细胞中的条件表达，获得了小胶质细胞耗竭的小鼠品系。研究发现小胶质细胞耗竭通过增加清醒和非快速眼动睡眠之间的转换来降低小鼠夜间稳定的清醒。通过代谢筛查和免疫染色方法，研究人员发现脑神经酰胺的昼夜动态与睡眠/觉醒行为高度相关，而这种相关性在小胶质细胞耗尽的小鼠中被消除。丘脑网状核（TRN）中的小胶质细胞对神经酰胺水平的变化很敏感，小胶质细胞耗竭或添加神经酰胺会降低aTRN神经元活性。

重要的是，aTRN神经元活动的化学遗传学抑制促进了对照小鼠清醒和非快速眼动睡眠之间的转换增加，而小胶质细胞耗竭小鼠中aTRN神经元活动的化学遗传学激活可以挽救受损的稳定清醒。总之，这些发现表明小胶质细胞可以通过神经酰胺信号传导调节aTRN神经元的活性调控睡眠/清醒状态。

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24915-x
注：此研究成果摘自《Nature Communication》，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。